La Casa Museo de Colón se encuentra ubicada en un conjunto articulado de construcciones, hoy uniformizadas por obras del siglo XVIII y XIX. Aquí vivió Cristóbal Colón, en su paso por Porto Santo, tras su matrimonio con Filipa de Moniz, hija del primer Capitán Donatario de Porto Santo, Bartolomeu Perestrelo.
De principios del siglo XVI es una pared norte del edificio principal, que ha sobrevivido a las diversas campañas de obras, donde se abren dos ventanas de perfil gótico.
El Museo abrió sus puertas en 1989 y, desde entonces, ha sufrido varias obras de adaptación de sus contenidos museológicos. Dividida en dos plantas, la planta baja dispone de una tienda y una sala de exposiciones temporales, orientadas a temas de la expansión marítima portuguesa.
La primera planta está dispuesta en tres salas temáticas, la primera dedicada a la expansión portuguesa, donde se presenta la posición estratégica de la isla de Porto Santo y del archipiélago de Madeira en el contexto de la expansión marítima portuguesa.
La segunda sala expone elementos relacionados con la importancia de la corona española en la expansión mundial y como financiadora de la expedición de Cristóbal Colón en 1492. Este espacio reúne una biografía sumaria del navegante y de sus relaciones familiares con Porto Santo, así como algunos apuntes de referencia a sus viajes al continente americano.
La tercera y cuarta salas están dedicadas al imperio colonial holandés, a través de la exposición de parte del expolio del galeón de la Compañía de las Indias Holandesa, "Slot ter Hooge", fondeado en el norte de la isla de Porto Santo en 1724.